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第九十三章合成生物学的启发(1/2)

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模拟电子工程的思路,从基本的参数化的元件来不断构建更加复杂的结果,如从逻辑门到各种模块到集成电路最后到计算机到网络,我们的生物层级也是从基因蛋白质的表达不断跃迁到其相互作用再到具体的生物通路再到具体的细胞组织器官系统机体。缺陷是生物系统是非线性的,我们只能拿线性来逼近而不可能相等;可以将生物系统进行大规模的并行运算,而且具有相当大的冗余度;

我们只能对生物系统进行一定的抽象,如中心法则,然后在这个基础上进行各种相关关系的探究。我们认为可以在底层的生物反应中构建各种相应的元件来对应于一定的功能,如存储器就可以探究生物的记忆,我们可以通过对多个基因蛋白质的变构效应,甲基化,磷酸化,泛素化等等的测量来构建一定的模型,然后进行模式识别。

当然,生物元件的构建不是问题(选择表达具有一定相关性的对象建模,反馈结构的构建是必须的),问题是如何构建内部高聚合,外部低耦合的元件系统,从而能够把其内部的信息余外部进行比较确定的交互(生物系统的复杂性使得其关系是不确定的)。因此我们可能需要使用新的思路,不再是基于线性系统的确定性步骤,而是非线性系统的大规模并行运算(高冗余度),最后只有部分数据是我们需要的。

目前我们只能希望能够找到比较确定的通路,即与周围环境耦合度相对较低的通路,从而运用相关的理论来指导我们建模。不然我们希望构建的多基因质粒转入工程菌后其表达可能会不如人意,即我们还需要考虑最后基因表达回路的设计,像山中伸弥当初做到四个山中伸弥因子的转入使得成纤维细胞逆分化为ips细胞一样是大规模的筛选之后的结果,我们可以通过提前设计来减少筛选的范围,甚至可以做到调控网络的形成,只要确保其对外界环境的高依赖性,在一定程度上就可以保证生物安全,即我们需要同时通过外界物质的添加来外部调控。

1,igem等工程化标准带来的灵感

1通过相关信号通路的激活/抑制来对特定疾病起到抵抗作用,如no通路和其他通路的组合对菌血症之类的疾病,这就需要特定的编程来使得其表达水平维持在较高的水平2特定蛋白质的作用,可能的不动点,如受体,能够通过对其作用起到比较显著的作用3在细胞层次通过对不同信号通路的作用来引导其可能的生物过程如增殖分化凋亡等等4利用已知的各种功能模块来组合形成具有一定复杂功能的系统5对于病毒的抵抗也可以采取相应蛋白质的抵抗如cd4之于hiv6逻辑回路的构建7相应的功能如免疫相关的通路的集成7相关疾病的疗法开发8生物安全性的确保9基于特定元件的功能实现,如同编程

2,dna组装技术与基因组合成

本质上是一种减而治之的思路,不断进行酶切然后测序最后进行重新连接,问题是如何保持其与原有体系的一致性,大通量的测序的误差如何排除?看来也只能采取模块化的思想,每一个模块应该有一点的重叠序列以便于识别其顺序,然后通过大规模的合成来筛选。

3,基因调控线路

各种工程化的元件的构建是底层的工作。

1reprep;leiblernature(2000)403:335-338选择laci-lite;ci-lite;tetr-lite:来构建振荡器。用到tmrna来终止,说明中心法则的dna,rna,蛋白质在特定的功能实现中都用得上,如同牛顿力学。

2togglep;collinure(2000)403:339-342微分方程建模:

功能的实现还需要一定的输出才能确定构建成功。如通过相关化学物质的浓度变化,甚至是其变化的速率变化来揭示相关关系。

提示rna可以在系统的建模和解耦合中起到重要作用。

4,模拟计算

odel(随机模拟)随机过程能够对可能的生物反应进行宏观层次的描述,其原本的假设是存在一定的分布:1生成下一代的时间pt(t)=i=1/i1/r1.2不同反应的发生,取决于权重的分配3更新状态

ode(常微分方程)dp(i,j)/dt=[w]p(i,j)

pde(偏微分方程)

biopodel(生物物理模型)应用信号与系统的相关内容来理解各种元件之间的建模,其逻辑的顺序就是传递函数的乘积。

booleanmodel(布尔逻辑)

fluxbalance****ysis(fba,流平衡分析)

如何在这些基础上发展关于网络的建模,即整体水平的模拟?我们不希望采取如同电子工程的底层往上遍历的模式,生物可能采取或许不那么确定但又有一定成效的模式,重点在于:生物是不完美的,但每一代的生物的任务就是生存,因此其内部会进行无限多可能的重新组合并最后涌现出比较好的模式,从而能够在自然选择的压力下繁衍生存下来。这种遗传算法的模式可能更好地描述这个网络系统:我们知道其会发展,而且能够对发展方向做出短期的预测。这就相当于在足够高维的层次进行理解,如同拉普拉斯变换使得微分方程转换为代数方程的运算,能够在分布的层次来理解各种状态之间的变化。

通过高通量的测量来对已知的对象进行相关性分析和建模符合生物网络的复杂性,而且只有高度相关的才有比较好的应用价值。

5,蛋白质信号通路

通过相关信号通路的组合来进行设计,从而使得该生物能够

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